Nato a Camden, nel New Jersey, DeFranco è cresciuto a South Philadelphia. Suonava il clarinetto quando aveva 9 anni e nel giro di cinque anni aveva vinto una gara di swing nazionale organizzata da  Tommy Dorsey .
Ha iniziato la sua carriera professionale proprio mentre la musica swing e le big band – molte delle quali erano guidate da clarinettisti come Artie Shaw e  Benny Goodman – erano in declino. Mentre la maggior parte dei suonatori di clarinetto jazz non si è adattato a questo cambiamento, DeFranco ha continuato con successo a suonare esclusivamente il clarinetto ed è stato uno dei pochi clarinetti bebop.
Nel 1950, DeFranco trascorse un anno con il Septet di Count Basie. Ha quindi diretto una piccola combo nei primi anni ’50 che includeva il pianista  Sonny Clark e il chitarrista Tal Farlow . In questo periodo, DeFranco registrò per MGM, Norgran e Verve; le ultime due etichette erano di proprietà di Norman Granz.
Durante gli anni 1960-64, DeFranco pubblicò quattro album di quartetti innovativi come co-leader con il fisarmonicista Tommy Gumina.
È stato capofila della  Glenn Miller Orchestra dal 1966 al 1974, sotto il nome di “The World Famous Glenn Miller Orchestra, Dircted by  Buddy DeFranco”. Ha anche suonato con Gene Krupa, Art Blakey, Tommy Dorsey, Count Basie, Charlie Barnet, Art Tatum, Oscar Peterson, Lennie Tristano, Dodo Marmorosa, Terry Gibbs  e molti altri, e ha pubblicato decine di album come leader.
DeFranco è morto a Panama City, in Florida, all’età di 91 anni.
Discografia :
Coockin the blues– 1958